钇90微球选择性内放射治疗（SIRT），俗称肝癌治疗的“核武器”，虽然在国外应用近20年，但在国内才开始应用不到2年，中国肝癌患者接受钇90治疗的病例越来越多。那么，钇90治疗的最佳合适人群有哪些？其临床治疗优势是什么？又有哪些具体的治疗策略或方案？本文结合广州医科大学附属第二医院微创介入科的病例进行整理。
广州医科大学附属第二医院微创介入科朱康顺主任
一、钇90微球的基本信息及临床优势
1. 高能量的局部内放射治疗：钇90放射性核素能量为高能量2.27MeV，肿瘤局部的辐射剂量可突破体外放疗上限；正常肝组织仅能承受40Gy的照射，外放疗肝肿瘤接受的剂量在70Gy以下（外放疗在肝肿瘤中的限制），而钇90-SIRT肿瘤可接受120 Gy以上的辐射，而且组织穿透距离短（2.5mm），对临近肝组织损伤小。
2. 小粒径微球，深入到肿瘤内部直接进行照射：钇90树脂微球粒径20-60μm，中位粒径32.5μm。其治疗作用不像常规的介入栓塞治疗（TACE）依靠阻断肿瘤的血供“饿死”肿瘤，而是依靠较小的微球粒径可以停留于肿瘤的毛细血管网，在肿瘤癌巢内实现集中照射的作用，因此缩瘤能力强（通常注射的微球数量达2-4千万个，因此有人称之为肿瘤治疗的“核武器”），而且术后副作用（疼痛、发烧、呕吐等）比肝动脉化疗栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）更轻微，患者耐受性好，生活质量高。
3. 治疗后易于管理和控制，对周围人群也不受影响：半衰期短，为t1/2=64.1小时，8天释放87%，2周释放96%；而且衰变产物为无毒无害锆[90Zr]。这些特点保留了未来的治疗选择，后期进行手术切除、移植或系统治疗不受影响。
4. 兼具“强效缩瘤”和“增大余肝”的双重作用，这为不能外科手术切除的肝癌患者创造了手术条件。
二、根据患者个体化状态，筛选优势治疗人群，制定不同治疗策略
（一）
根治性治疗：
缩瘤降期，消灭肿瘤
1. 为巨大肝癌桥接/转化外科手术创造条件，延长患者生存期
钇90治疗兼具“强效缩瘤”和“增大余肝”的双重作用，而传统的转化治疗方式TACE、HAIC和靶向免疫治疗均不能同时满足肿瘤控制和余肝增大的双重作用，钇90的这些特点为不能外科手术切除的肝癌患者创造了手术条件，延长患者生存期。不少患者常因肿瘤体积巨大、残余肝体积（FLR）不足，而不能满足手术切除的条件，而钇90为他们带来了希望。利用放射性肝叶切除手段进行单侧肝钇90治疗，可以让肿瘤侧肝萎缩，未经治疗的肝叶增大，从而使患者增加手术根治的机会。
【病例1】
对于不具备外科手术切除条件的中晚期肝癌患者，采用外科手术转化策略（肿瘤缩小+余肝增生），桥接外科手术切除。
患者男性，72岁，肝右叶巨块型肝癌，大小12cm×10.8cm，有乙肝、糖尿病多年。ECOG 0分，Child-Pugh A级。甲胎蛋白AFP 15.76μg/L。因肿瘤巨大、残余肝体积不足，行钇90微球治疗。术后3个月肝右叶肿瘤明显缩小，未见明显活性，肿瘤所在的肝右叶萎缩，而正常肝左叶明显增大；于术后5个月，成功进行外科切除。
【病例2】
男性35岁，肝右叶巨块型肝癌（22.2cm×19.8cm)，AFP 279.95 ug/L，Child-Pugh A级，ECOG评分 0分。患者曾行3次TACE和HAIC治疗效果不明显，而且化疗后副作用重，改行钇90微球治疗。术后4个月，肿瘤缩小为7cm×6cm，余肝体积增大，达到外科手术切除标准，但因左肝有肿瘤存在，患者决定肝移植。在术后5个月成功桥接肝移植治疗。
2. 为肝癌桥接肝移植铺平道路
钇90兼具的“强效缩瘤”和“增大余肝”的双重作用，也为肝移植的桥接治疗提供了希望。一项15年的随访研究显示（Hepatology, 2021,73:998），钇90治疗为患者创造了肝移植的条件，19%的患者降期至米兰移植标准，82%顺利桥接至移植，移植后的中位生存期长达12.5年。相比于传统TACE而言，钇90微球显著延长了早期至中期肝癌患者的进展时间，大大增加了移植的桥接成功率（Gastroenterology, 2016,151:1155)。
【病例3】
男性，35岁，CT检查提示：肝右叶巨大肝癌合并左右肝多发转移，肝门区淋巴结转移；ECOG：0分；AFP：8507.63 ug/L。患者为寻求肝移植行钇90治疗。该患者因肝右叶肿瘤巨大并右肝内多个子灶，决定只行右叶钇90治疗快速降低肿瘤负荷，因左肝还有多发肿瘤和肝门区淋巴结转移，故钇90术后联合仑伐替尼+PD-1信迪利单抗治疗。术后2个月，右叶肿瘤明显缩小和减少，决定左肝小肿瘤进行TACE治疗；术后3个月，肝内肿瘤基本灭活，肝门淋巴结消失，AFP降为正常。在术后9个月等到供肝，成功桥接肝移植治疗。该病例为钇90联合靶向免疫治疗合并有肝外转移的患者提供了证据。
3. 实现早期肝癌的肿瘤消融
钇90放射性肝段切除技术（RS）可向荷瘤组织传递“消融性”剂量的钇90微球。针对超早期和早期孤立病灶≤3cm但无法外科手术或消融的肝癌患者，使用钇90进行的RS治疗可达到类似手术切除的根治效果，完全缓解率可达到83%，持续完全缓解率达到90%（RASER研究,Lancet Gastroenterol Hepatol, 2022,7:843）。
早期肝癌：放射性肝段切除策略（提高钇90剂量）-实现早期肿瘤消融
【病例4】
男性，48岁，肿瘤大小：38.1×27.0mm；病灶单发，位于第二肝门，在肝左、肝中、肝右静脉根部，邻近下腔静脉，外科手术难度大；微波、射频难以达到完全消融。决定行钇90微球治疗，肿瘤治疗剂量300 Gy，达到了放射性肝段切除剂量，实现了肿瘤完全消融。
（二）
姑息性治疗：
控制疾病进展，赢得更长生存期
1. 对于不适合手术或消融治疗的中晚期肝癌患者，钇90治疗显著延长生存时间
对于不适合根治性治疗（手术切除、肝移植和消融治疗）的中晚期肝癌患者，钇90微球比肝动脉化疗栓塞（TACE）拥有明显延长的生存期和肿瘤控制优势（TRACE研究, Radiology, 2022, 303: 699），可代替TACE用于肿瘤较大或肿瘤数量较多的患者；而且钇90微球治疗的患者不良反应明显小于TACE（Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 68:13），严重并发症发生率更低。更重要的是，钇90微球通常为单次治疗，失败后不影响其它治疗方法的应用，包括TACE/HAIC治疗、靶向免疫治疗等。
【病例5】
男性，58岁，MR提示：肝右叶S5/6段原发性肝癌，并肝右叶多发子灶形成。Child-Pugh A级，ECOG 0分，AFP（-）。有糖尿病、高血压、肝炎病史多年。该患者未曾做TACE\HAIC及靶向免疫治疗，钇90微球治疗为肝癌的首次治疗，联合靶向免疫治疗后，达到了持续肿瘤完全缓解（CR）已15个月。
2. 对于肝癌门静脉癌栓（PVT）患者，钇90治疗显著提高患者生存率
PVT是肝癌常见并发症，约40%-90%的肝癌患者伴有PVT。门静脉癌栓意味着患者病情达到晚期，生存时间多在半年内。钇90治疗与载药微球肝动脉化疗栓塞（D-TACE）比较，显著延长中位总生存期（45.3 个月对比 18.2个月），显著提高4年生存率（53.9% 对比11.2%）（Cardiovasc Intervent Radiol, 2020,43:411）。
【病例6】
男性48岁，外院超声检查提示：肝右叶巨块型肝癌合并门静脉癌栓；乙肝病史多年，AFP 82882.1 ug/L，Child-Pugh A级，ECOG评分 0分。患者因肝右叶巨大肿瘤和门静脉癌栓，行钇90微球治疗，并且联合仑伐替尼和信迪利单抗（PD-1)治疗。随访过程中，肝右叶肿瘤坏死缩小，门静脉癌栓逐渐回缩，门静脉主干复通，在术后9个月行外科手术切除。该病例达到了肿瘤缩小+癌栓萎缩+余肝增生三重疗效，成功桥接外科手术切除。
3. 为系统性治疗提供联合方案
大量研究显示，钇90疗法可增强免疫系统对肿瘤的杀伤力，治疗肝癌后持续的临床响应源于免疫的激活，可持续6-9个月（AJR Am J Roentgenol, 2023, 220: 863）。对于晚期肝癌患者，在一线治疗方案中联合钇90疗法，可获得1+1＞2的良好疗效（Am J Gastroenterol, 2023, 118:2201）。钇90疗法联合靶向免疫的全身性治疗，有望成为富有前景的综合治疗方案。见病例3、5、6。
4. 为TACE/HAIC、靶向免疫治疗失败的肝癌患者提供更好的选择
TACE是中晚期肝癌常用的治疗方法，但是常常因为多次化疗栓塞而不敏感，发生肿瘤复发、门静脉癌栓等。对这些复发的患者，目前常用靶向药物、免疫治疗疗效差。钇90常常用于肝癌患者中TACE/HAIC治疗无效时的补救措施。从文献及我们的病例，钇90对没有经历TACE的患者效果更好。
【病例7】
男性66岁，肝右叶巨块型肝癌，外院5次介入TACE/HAIC，肿瘤仍残留，TACE治疗无法再进行控制。AFP 128 ug/L，Child-Pugh A级，ECOG评分0分。钇90治疗后3个月随访，活性肿瘤病灶消失，已持续7个月。
三、您需了解的钇90治疗基本流程
钇90治疗术前评估：除了常规的CT增强和抽血检查外，还需要进行肝动脉插管DSA血管造影（第一次介入）和C臂CT扫描以及99Tcm-MAA SPECT扫描，也即钇90治疗前的模拟试验。需要计算正常肝/肿瘤灌注体积、Tc-99m MAA在肝内的分布、肿瘤/正常肝比例、以及包括肺分流等肝外分流比例，从而制定合适的钇90放射剂量，确保安全性和疗效。钇90术前评估是安全性和制定治疗策略的关键，筛选优势治疗人群。
需要提醒的是，钇90不是患者处于终末期肝癌的治疗，对患者肝功能及储备功能要求高，需要仔细分析钇90照射的肝脏体积、照射剂量及患者肝功能耐受情况，再结合钇90治疗前的模拟试验，综合进行分析是否合适钇90治疗。
钇90手术是在DSA透视引导下，将微导管超选至模拟试验中导管位置处，组装钇90注射装置，将分装好的钇90微球注入肿瘤供血动脉。钇90-SIRT术后24小时内接受SPECT/CT扫描，了解钇90分布情况，看是否达到治疗目的。
胡炜
副主任医师
欧宏亮
副主任医师
申洪昌
副主任医师
吴海涛
主任医师
